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Plavix ATTENZIONE: DIMINUITE EFFICACIA nei metabolizzatori lenti L'efficacia di Plavix dipende dalla sua attivazione ad un metabolita attivo dal sistema del citocromo P450 (CYP), principalmente CYP2C19 [vedere avvertenze e precauzioni (5.1)]. Plavix alle dosi raccomandate forme meno di tale metabolita e ha un effetto minore sulla funzione piastrinica nei pazienti che sono metabolizzatori lenti del CYP2C19. metabolizzatori lenti con sindrome coronarica acuta o sottoposti a intervento coronarico percutaneo trattati con Plavix alle dosi raccomandate presentano più alto tasso di eventi cardiovascolari rispetto ai pazienti con normale funzione CYP2C19. I test sono disponibili per identificare il genotipo CYP2C19 di un paziente; questi test possono essere utilizzati come un aiuto nel determinare la strategia terapeutica [vedere Farmacologia Clinica (12.5)]. Prendere in considerazione strategie di trattamento o di trattamento alternativo nei pazienti identificati come metabolizzatori lenti del CYP2C19 [vedere Dosaggio e somministrazione (2.3)]. Indicazioni e impiego per Plavix Sindrome coronarica acuta (ACS) Per i pazienti con non-elevazione del segmento ST ACS [angina instabile (UA) / non-ST-infarto miocardico (NSTEMI)], compresi i pazienti che devono essere gestiti medico e quelli che devono essere gestite con rivascolarizzazione coronarica, Plavix ha dimostrato di diminuire il tasso di un end point combinato di morte cardiovascolare, infarto del miocardio (MI), o ictus così come il tasso di un end point combinato di morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus o ischemia refrattaria. Per i pazienti con sopraslivellamento ST infarto miocardico (STEMI), Plavix ha dimostrato di ridurre il tasso di morte per qualsiasi causa e il tasso di un end point combinato di morte, reinfarto, o ictus. Il vantaggio per i pazienti che si sottopongono a intervento coronarico percutaneo primario è sconosciuto. La durata ottimale della terapia Plavix in ACS è sconosciuta. Recente infarto miocardico, ictus recente, o stabilito malattia arteriosa periferica Per i pazienti con una storia di infarto miocardico recente (MI), ictus recente o arteriopatia obliterante periferica, Plavix ha dimostrato di ridurre il tasso di un end point combinato di nuovo ictus ischemico (fatali e non), nuova MI (fatale o no ), e altri morte vascolare. Plavix Dosaggio e somministrazione Sindrome coronarica acuta Plavix può essere somministrato con o senza cibo [vedere Farmacologia Clinica (12.3)]. Per i pazienti con non-ST elevazione ACS (UA / NSTEMI), avviare Plavix con una singola dose di carico orale di 300 mg e poi continuare a 75 mg una volta al giorno. Avviare l'aspirina (75 & ndash; 325 mg una volta al giorno) e proseguire in combinazione con Plavix [vedi studi clinici (14.1)]. Per i pazienti con STEMI, la dose raccomandata di Plavix è di 75 mg una volta al giorno per via orale, somministrato in associazione con aspirina (75 & ndash; 325 mg una volta al giorno), con o senza trombolitici. Plavix può essere avviato con o senza una dose di carico [vedere Studi clinici (14.1)]. Recente infarto miocardico, ictus recente, o stabilito malattia arteriosa periferica La dose giornaliera raccomandata di Plavix è di 75 mg una volta al giorno per via orale, con o senza cibo [vedi Farmacologia Clinica (12.3)]. CYP2C19 poveri metabolizzatori CYP2C19 cattivo stato metabolizzatori è associata a risposta antiaggregante ridotta a clopidogrel. Anche se un regime di dose maggiore nei metabolizzatori lenti aumenta la risposta antiaggregante [vedere Farmacologia Clinica (12.5)]. non è stata stabilita una dosaggio appropriato per questa popolazione di pazienti. Uso con inibitori della pompa protonica (PPI) Evitare l'uso di omeprazolo o esomeprazolo con Plavix. Omeprazolo ed esomeprazolo riducono significativamente l'attività antiaggregante del Clopidogrel. Quando è necessaria la somministrazione concomitante di un PPI, considerare l'utilizzo di un altro agente acido di riduzione con un minimo o nessun CYP2C19 effetto inibitorio sulla formazione del metabolita attivo clopidogrel [vedere avvertenze e precauzioni (5.1). Interazioni con altri farmaci (7.1) e Farmacologia Clinica (12.3)]. Forme di dosaggio e punti di forza 75 mg compresse: rosa, rotonde, biconvesse, compresse rivestite con film con impresso "75" su un lato e "1171" dall'altro 300 mg: Rosa, oblunghe, compresse rivestite con film con impresso "300" su un lato e "1332" dall'altro Controindicazioni sanguinamento attivo Plavix è controindicato nei pazienti con sanguinamento patologico attivo quali ulcera peptica o di emorragia intracranica. ipersensibilità Plavix è controindicato nei pazienti con ipersensibilità (ad esempio anafilassi) a clopidogrel o qualsiasi componente del prodotto [vedere le reazioni avverse (6.2)]. Avvertenze e precauzioni Diminuita antiaggregante attività a causa di alterata funzione CYP2C19 Clopidogrel è un profarmaco. L'inibizione dell'aggregazione piastrinica da clopidogrel è ottenuta attraverso un metabolita attivo. Il metabolismo di clopidogrel nel suo metabolita attivo può essere compromessa da variazioni genetiche in CYP2C19 [vedere boxed warning] e da farmaci concomitanti che interferiscono con CYP2C19. Inibitori della pompa protonica Evitare l'uso concomitante di Plavix con omeprazolo o esomeprazolo perché entrambi ridurre in modo significativo l'attività antiaggregante del Clopidogrel [vedere Interazioni con altri farmaci (7.1) e Dosaggio e somministrazione (2.4)]. Rischio generale di sanguinamento Tienopiridine, tra cui Plavix, aumentano il rischio di sanguinamento. Se un paziente deve sottoporsi ad un intervento chirurgico e un effetto antiaggregante non è desiderato, interrompere Plavix cinque giorni prima dell'intervento. Nei pazienti che hanno interrotto la terapia per più di cinque giorni prima di CABG il tasso di sanguinamento maggiore è risultata simile (tasso di eventi 4,4% Plavix + aspirina; 5,3% con placebo + aspirina). Nei pazienti che sono rimasti in terapia entro cinque giorni CABG, il maggiore tasso di sanguinamento è stata del 9,6% per il Plavix + aspirina, e del 6,3% per il placebo + aspirina. Tienopiridine inibiscono l'aggregazione piastrinica per tutta la durata della piastrina (7 & ndash; 10 giorni), quindi trattenendo una dose non sarà utile nella gestione di un evento di sanguinamento o il rischio di sanguinamento associato a una procedura invasiva. Poiché l'emivita del metabolita attivo del clopidogrel è breve, può essere possibile ripristinare l'emostasi con la somministrazione di piastrine esogeni; tuttavia, trasfusioni di piastrine entro 4 ore dalla dose di carico o 2 ore della dose di mantenimento possono essere meno efficaci. L'interruzione del Plavix Evitare cali di terapia, e se Plavix deve essere temporaneamente interrotta, riavviare al più presto possibile. l'interruzione prematura del Plavix può aumentare il rischio di eventi cardiovascolari. I pazienti con recente attacco ischemico transitorio (TIA) o ictus Nei pazienti con recente TIA o ictus che sono ad alto rischio di eventi ischemici ricorrenti, la combinazione di aspirina e Plavix non ha dimostrato di essere più efficace del solo Plavix, ma la combinazione ha dimostrato di aumentare il sanguinamento maggiore. Porpora trombotica trombocitopenica (TTP) TTP, a volte fatale, è stata riportata uso sequela di Plavix, talvolta dopo una breve esposizione (& lt; 2 settimane). PTT è una condizione grave che richiede un trattamento urgente compresa la plasmaferesi (plasma exchange). Essa è caratterizzata da trombocitopenia, anemia emolitica microangiopatica (schistociti [RBC frammentati] visto su striscio periferico), problemi neurologici, disfunzione renale, e la febbre [vedere le reazioni avverse (6.2)]. Cross-reattività tra tienopiridine Ipersensibilità compresi rash, angioedema o reazioni ematologiche sono stati riportati in pazienti in trattamento con Plavix, inclusi i pazienti con una storia di ipersensibilità o ematologica reazione ad altre tienopiridine [vedi Controindicazioni (4.2) e reazioni avverse (6.2)]. Reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse gravi sono discussi di seguito e in altre parti del etichettatura: Degli studi clinici Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diversi e le durate di follow-up, i tassi di reazioni avverse osservate negli studi clinici di un farmaco non può essere direttamente confrontati con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco, pertanto potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica. Plavix è stato valutato per la sicurezza in più di 54.000 pazienti, di cui oltre 21.000 pazienti trattati per 1 anno o più. Le clinicamente importanti reazioni avverse osservate negli studi di confronto Plavix più aspirina a placebo più aspirina e prove di confronto Plavix da solo a sola aspirina sono discussi di seguito. Nello studio CURE, Plavix usare con l'aspirina è stata associata ad un aumento di emorragie maggiori (soprattutto gastrointestinale e nei siti di puntura) rispetto al placebo con l'aspirina (vedi tabella 1). L'incidenza di emorragia intracranica (0,1%) e sanguinamento fatale (0,2%) erano la stessa in entrambi i gruppi. Altri eventi emorragici che sono stati segnalati più frequentemente nel gruppo clopidogrel erano epistassi, ematuria, e livido. L'incidenza complessiva di emorragia sono descritte nella Tabella 1. Tabella 1: CURE incidenza di complicanze emorragiche (% pazienti) Novantadue per cento (92%) dei pazienti nello studio CURE ricevuto eparina o eparina a basso peso molecolare (EBPM), e il tasso di sanguinamento in questi pazienti era simile ai risultati complessivi. In COMMIT, simili tassi di emorragie maggiori sono stati osservati nei Plavix e placebo, entrambi i quali hanno ricevuto anche l'aspirina (vedi tabella 2). Tabella 2: incidenza di sanguinamento Eventi a commit (% pazienti) Tipo di sanguinamento Plavix (+ aspirina) (n = 22961) Placebo (+ aspirina) (n = 22891) * Sanguinamenti maggiori erano emorragie cerebrali o sanguinamenti non-cerebrali pensato di aver causato la morte o che la trasfusione necessaria. &pugnale; Il tasso relativo di sanguinamenti maggiori non cerebrali o cerebrale era indipendente dall'età. i tassi di eventi per Plavix + aspirina per età erano: & lt; 60 anni = 0,3%, & ge; 60 e & lt; 70 anni = 0,7%, & ge; 70 anni = 0,8%. i tassi di eventi per il placebo + aspirina per età erano: & lt; 60 anni = 0,4%, & ge; 60 e & lt; 70 anni = 0,6%, & ge; 70 anni = 0,7%. Maggiore * sanguinamento e pugnale non cerebrali o cerebrale; CAPRIE (Plavix vs. Aspirina) In CAPRIE, emorragia gastrointestinale si è verificato ad un tasso del 2,0% in quelli trattati con Plavix: 2,7% in quelli trattati con aspirina; sanguinamento con necessità di ospedalizzazione si è verificato nel 0,7% e 1,1%, rispettivamente. L'incidenza di emorragia intracranica è stata dello 0,4% per Clopidogrel rispetto al 0,5% per l'aspirina. Altri eventi emorragici che sono stati segnalati più frequentemente nel gruppo Clopidogrel erano epistassi e ematomi. Altri eventi avversi Nello studio CURE e carisma, che ha confrontato Plavix più aspirina alla sola aspirina, non vi era alcuna differenza nel tasso di eventi avversi (diversi sanguinamento) tra Plavix e placebo. In CAPRIE, che rispetto Plavix all'aspirina, prurito è stata più frequentemente riportata in quelli trattati con Plavix. Nessun'altra differenza nel tasso di eventi avversi (diversi sanguinamento) è stato segnalato. L'esperienza post-marketing Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Plavix. Poiché queste reazioni sono segnalati volontariamente da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è sempre possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco. Patologie del sistema emolinfopoietico. Agranulocitosi, anemia aplastica / pancitopenia, porpora trombotica trombocitopenica (TTP), acquisito emofilia A Patologie dell'occhio. Eye (congiuntivale, oculare, retinico) sanguinamento Patologie gastrointestinali: gastrointestinale ed emorragia retroperitoneale ad esito fatale, colite (compresa colite ulcerosa o linfocitica), pancreatite, stomatite, ulcera gastrica / duodenale, la diarrea Patologie sistemiche e condizioni del sito di somministrazione. Febbre, emorragia della ferita operatoria Patologie epatobiliari: insufficienza epatica acuta, epatite (non infettiva), test di funzionalità epatica Disturbi del sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità, reazioni anafilattiche, malattia da siero Muscoloscheletrico e del tessuto connettivo e osseo: muscoloscheletrico sanguinamento, mialgia, artralgia, artrite disturbi del sistema nervoso. alterazioni del gusto, fatale emorragia intracranica, mal di testa Disturbi psichiatrici: confusione, allucinazioni Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: broncospasmo, polmonite interstiziale, sanguinamento del tratto respiratorio, polmonite eosinofila Patologie renali e urinarie: aumento dei livelli di creatinina Cute e del tessuto sottocutaneo: maculopapulare, eritematoso o eruzione cutanea esfoliativa, orticaria, dermatite bollosa, eczemi, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, acuta generalizzata pustolosi esantematosa (AGEP), angioedema, sindrome da ipersensibilità farmaco-indotta, rash farmacologico con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), eritema multiforme, sanguinamento della pelle, il lichen planus, prurito generalizzato Patologie vascolari: vasculite, ipotensione Interazioni farmacologiche CYP2C19 inibitori Clopidogrel è metabolizzato nel suo metabolita attivo in parte dal CYP2C19. L'uso concomitante di alcuni farmaci che inibiscono l'attività di questo enzima provoca concentrazioni plasmatiche ridotte del metabolita attivo di clopidogrel e una riduzione della inibizione piastrinica [vedere avvertenze e precauzioni (5.1) e Dosaggio e somministrazione (2.4)]. Inibitori della pompa protonica (PPI) Evitare l'uso concomitante di Plavix con omeprazolo o esomeprazolo. Negli studi clinici, l'omeprazolo ha dimostrato di ridurre l'attività antiaggregante del Clopidogrel quando somministrato in concomitanza o 12 ore di distanza. Un regime più alta dose di clopidogrel somministrato in concomitanza con omeprazolo aumenta risposta antiaggregante; un dosaggio appropriato non è stata stabilita. Una simile riduzione dell'attività antiaggregante è stata osservata con esomeprazolo quando somministrato in concomitanza con Plavix. Considerare l'utilizzo di un altro agente acido-riduzione minimo o nullo CYP2C19 effetto inibitorio sulla formazione di clopidogrel metabolita attivo. Dexlansoprazolo, lansoprazolo e pantoprazolo avevano meno effetto sull'attività antiaggregante del Clopidogrel di fatto omeprazolo o esomeprazolo [vedere Dosaggio e somministrazione (2.4). Avvertenze e precauzioni (5.1) e Farmacologia Clinica (12.3)]. I farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) La somministrazione concomitante di FANS Plavix e aumenta il rischio di sanguinamento gastrointestinale. Warfarin (CYP2C9 substrati) Anche se la somministrazione di clopidogrel 75 mg al giorno non ha modificato la farmacocinetica di S-warfarin (un substrato del CYP2C9) o INR nei pazienti in trattamento con warfarin a lungo termine, la somministrazione concomitante di Plavix con warfarin aumenta il rischio di sanguinamento a causa di effetti indipendenti sulle emostasi . Tuttavia, a concentrazioni elevate in Vitr o, clopidogrel inibisce CYP2C9. SSRI e gli SNRI Dal momento che gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gli inibitori della serotonina noradrenalina (SNRI) influenzano l'attivazione piastrinica, la somministrazione concomitante di SSRI e SNRI con clopidogrel può aumentare il rischio di sanguinamento. USO IN popolazioni specifiche Gravidanza Gravidanza Categoria B Studi sulla riproduzione condotti su ratti e conigli a dosi fino a rispettivamente 500 e 300 mg / kg / die, (65 e 78 volte la dose giornaliera raccomandata, rispettivamente, a / m 2 basi mg), hanno rivelato alcuna evidenza di ridotta fertilità o fetotossicità a causa di clopidogrel. Ci sono, tuttavia, studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Poiché gli studi sulla riproduzione animale non sono sempre predittivi della risposta umana, Plavix deve essere usato durante la gravidanza solo se strettamente necessario. Le madri che allattano Studi nei ratti hanno dimostrato che clopidogrel e / oi suoi metaboliti vengono escreti nel latte. Non è noto se il farmaco venga escreto nel latte umano. Poiché molti farmaci sono escreti nel latte umano ea causa del rischio di reazioni avverse gravi nei bambini allattati da clopidogrel, una decisione dovrebbe essere presa se interrompere l'allattamento o interrompere il farmaco, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre. uso pediatrico La sicurezza e l'efficacia nella popolazione pediatrica non sono state stabilite. Un trial randomizzato controllato con placebo (clarinetto) non ha dimostrato un beneficio clinico di clopidogrel nei neonati e nei bambini con cardiopatia congenita cianotica palliativo con uno shunt arterioso sistemico-polmonare. Possibili fattori che contribuiscono a questo risultato sono stati la dose di clopidogrel, la somministrazione concomitante di aspirina e tardo inizio della terapia in seguito palliativo shunt. Non si può escludere che una prova con un disegno diverso dimostrerebbe un beneficio clinico in questa popolazione di pazienti. Usa Geriatric Del numero totale di soggetti negli studi clinici Caprie e curare controllato, circa il 50% dei pazienti trattati con Plavix sono stati 65 anni di età e anziani, e il 15% era di 75 anni e più. In COMMIT, circa il 58% dei pazienti trattati con Plavix sono stati 60 anni, il 26% dei quali erano 70 anni di età. Il rischio di sanguinamento osservato eventi con Plavix più aspirina rispetto al placebo più aspirina per categoria di età è fornita in Tabella 1 e la Tabella 2 per la cura e impegnarsi prove, rispettivamente [vedere le reazioni avverse (6.1)]. Nessun aggiustamento del dosaggio è necessario nei pazienti anziani. Insufficienza renale L'esperienza è limitata in pazienti con insufficienza renale grave e moderata [vedere Farmacologia Clinica (12.2)]. Insufficienza epatica Nessun aggiustamento del dosaggio è necessario nei pazienti con insufficienza epatica [vedi Farmacologia Clinica (12.2)]. sovradosaggio inibizione piastrinica da Plavix è irreversibile e durerà per la vita delle piastrine. Il sovradosaggio di clopidogrel può portare a complicanze emorragiche. Una singola dose orale di clopidogrel a 1500 o 2000 mg / kg era letali per topi e ratti ed a 3000 mg / kg a babbuini. I sintomi di tossicità acuta sono stati vomito, prostrazione, difficoltà respiratorie, ed emorragia gastrointestinale negli animali. Sulla base di plausibilità biologica, trasfusione di piastrine può ripristinare la capacità di coagulazione. Plavix Descrizione Plavix (clopidogrel bisolfato) è un inibitore di classe tienopiridina di P2Y 12 recettori piastrinici ADP. Chimicamente esso è metile (+) - (S) - & alpha ;-( 2-clorofenil) -6,7-dihydrothieno [3,2-c] piridin-5 (4H) solfato - acetate (1: 1). La formula empirica del Clopidogrel bisolfato è C 16 H 16 ClNO 2 S & bull; H 2 SO 4 e il suo peso molecolare è 419,9. La formula di struttura è la seguente: Clopidogrel bisolfato è una polvere biancastra. È praticamente insolubile in acqua a pH neutro, ma liberamente solubile a pH 1. Si dissolve liberamente anche in metanolo, si dissolve moderazione in cloruro di metilene, ed è praticamente insolubile in etere etilico. Ha un potere rotatorio specifico di circa + 56 & deg ;. Plavix per la somministrazione orale è fornito sia come rosa, rotonde, biconvesse,, compresse rivestite con film inciso contenenti 97,875 mg di clopidogrel bisolfato che è l'equivalente molare di 75 mg di base di clopidogrel o, compresse di colore rosa, oblunghe con impresso rivestite con film contiene 391,5 mg di clopidogrel bisolfato che è l'equivalente molare di 300 mg di clopidogrel base. Ogni compressa contiene olio di ricino idrogenato, idrossipropilcellulosa, mannitolo, cellulosa microcristallina e polietilene glicole 6000 come ingredienti inattivi. Il rivestimento della pellicola di colore rosa contenente ossido ferrico, ipromellosa 2910, lattosio monoidrato, biossido di titanio e triacetina. Le compresse sono lucidati con cera carnauba. Plavix - Farmacologia Clinica Meccanismo di azione Clopidogrel è un inibitore dell'attivazione e aggregazione piastrinica attraverso il legame irreversibile del suo metabolita attivo alla classe P2Y 12 di recettori ADP sulle piastrine. farmacodinamica Clopidogrel deve essere metabolizzato dagli enzimi CYP450 per produrre il metabolita attivo che inibisce l'aggregazione piastrinica. Il metabolita attivo del Clopidogrel inibisce selettivamente il legame di adenosina difosfato (ADP) al suo piastrinica P2Y 12 recettore e la conseguente attivazione ADP-mediata della glicoproteina complesso della glicoproteina IIb / IIIa, inibendo così l'aggregazione piastrinica. Questa azione è irreversibile. Di conseguenza, le piastrine esposte a metabolita attivo del clopidogrel sono influenzate per il resto della loro vita (circa 7 a 10 giorni). L'aggregazione piastrinica indotta da agonisti diversi dall'ADP è inibita bloccando l'amplificazione dell'attivazione piastrinica esercitata dal rilascio di ADP. inibizione dose-dipendente di aggregazione piastrinica può essere visto 2 ore dopo singole dosi orali di Plavix. Dosi ripetute di 75 mg Plavix al giorno inibire l'aggregazione piastrinica indotta da ADP il primo giorno, e l'inibizione raggiunge a stabilizzarsi tra il 3 e il giorno 7. Allo stato stazionario, il livello medio di inibizione osservato con una dose di 75 mg di Plavix al giorno era tra il 40% e il 60%. L'aggregazione piastrinica e tempo di sanguinamento gradualmente ritornano ai valori basali dopo il trattamento viene interrotto, generalmente in circa 5 giorni. Anziani (& GE; 75 anni) ed in soggetti giovani sani hanno avuto effetti simili sulla aggregazione piastrinica. Dopo dosi ripetute di 75 mg di Plavix al giorno, i pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina da 5 a 15 ml / min) e moderata renale (clearance della creatinina da 30 a 60 ml / min) hanno mostrato l'inibizione bassa (25%) di ADP l'aggregazione piastrinica indotta. Dopo dosi di 75 mg Plavix al giorno ripetuta per 10 giorni in pazienti con insufficienza epatica grave, l'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta da ADP era simile a quella osservata nei soggetti sani. In un piccolo studio di confronto tra uomini e donne, meno inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta da ADP è stato osservato nelle donne. farmacocinetica Clopidogrel è un profarmaco e viene metabolizzato ad un metabolita farmacologicamente attivo e metaboliti inattivi. Dopo dosi orali singole e ripetute di 75 mg al giorno, clopidogrel viene rapidamente assorbito. L'assorbimento è almeno del 50% sulla base dell'escrezione urinaria dei metaboliti di clopidogrel. Plavix può essere somministrato con o senza cibo. In uno studio su soggetti sani maschi quando Plavix 75 mg al giorno è stato dato con una colazione standard, media l'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta da ADP è stato ridotto di meno del 9%. Il metabolita attivo AUC 0 & ndash; 24 è rimasto invariato in presenza di cibo, mentre si registra una diminuzione del 57% nel metabolita attivo Cmax. Risultati simili sono stati osservati quando una dose di carico mg Plavix 300 è stato somministrato con una colazione ricca di grassi. Clopidogrel è ampiamente metabolizzato dai due principali vie metaboliche: uno mediata dalle esterasi e portando a idrolisi in un derivato inattivo carbossilico (85% dei metaboliti circolanti) e uno mediata da diversi enzimi del citocromo P450. Citocromi prima ossidano clopidogrel ad un metabolita intermedio 2-oxo-clopidogrel. metabolismo successiva delle 2-oxo-clopidogrel risultati metabolita intermedio nella formazione del metabolita attivo, un derivato tiolico del clopidogrel. Questa via metabolica è mediata da CYP2C19, CYP3A, CYP2B6 e CYP1A2. Il metabolita tiolico attivo si lega rapidamente ed irreversibilmente ai recettori piastrinici, con conseguente inibizione dell'aggregazione piastrinica per la durata del piastrine. La Cmax del metabolita attivo è due volte più alto dopo una singola dose di 300 mg di clopidogrel carico com'è dopo quattro giorni di dose di mantenimento 75 mg. Cmax si verifica circa 30 a 60 minuti dopo la somministrazione. Nell'intervallo di dosi tra 75 e 300 mg, la farmacocinetica del metabolita attivo si discosta dalla proporzionalità della dose: aumentando la dose di un fattore di quattro risultati in 2.0 e 2.7-fold aumenti, rispettivamente, Cmax e AUC,. A seguito di una dose orale di 14 clopidogrel C-marcato negli esseri umani, circa il 50% della radioattività totale è stata escreta nelle urine e circa il 46% nelle feci nei 5 giorni dopo la somministrazione. Dopo una singola dose orale di 75 mg, clopidogrel ha una emivita di circa 6 ore. L'emivita del metabolita attivo è di circa 30 minuti. Clopidogrel è metabolizzato nel suo metabolita attivo in parte dal CYP2C19. L'uso concomitante di alcuni inibitori di questo enzima risultati delle concentrazioni plasmatiche ridotte del metabolita attivo di clopidogrel e una riduzione della inibizione piastrinica. Inibitori della pompa protonica (PPI) L'effetto degli inibitori della pompa protonica (PPI) in esposizione sistemica al metabolita attivo clopidogrel dopo dosi multiple di Plavix 75 mg valutati in studi di interazione dedicati è presentato in figura 1. Figura 1: L'esposizione a Clopidogrel metabolita attivo dopo dosi multiple di Plavix 75 mg Da soli o con inibitori della pompa protonica (PPI) Alcuni studi pubblicati suggeriscono che i metabolizzatori intermedi sono diminuiti esposizione al metabolita attivo e gli effetti antipiastrinici diminuita. Il rapporto tra genotipo CYP2C19 e il risultato del trattamento Plavix è stato valutato in analisi retrospettive di soggetti Plavix-trattati in CHARISMA (n = 2428) e TRITON-TIMI 38 (n = 1477), e in diversi studi di coorte pubblicati. In TRITON-TIMI 38 e la maggior parte degli studi di coorte, il gruppo combinato di pazienti con stato di entrambi i metabolizzatori intermedio o poveri ha avuto un più alto tasso di eventi cardiovascolari (morte, infarto miocardico e ictus) o trombosi dello stent rispetto ai metabolizzatori. In carisma e uno studio di coorte, l'aumento del tasso di eventi è stata osservata solo nei metabolizzatori lenti. Tossicologia non clinico Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Non c'è stata evidenza di cancerogenicità quando clopidogrel è stato somministrato per 78 settimane a topi e 104 settimane a ratti a dosaggi fino a 77 mg / kg al giorno, che offriva esposizioni plasmatiche & gt; 25 volte superiore a quella nell'uomo alla dose giornaliera raccomandata di 75 mg . Clopidogrel non è risultato genotossico in quattro test in vitro (test di Ames, test di riparazione del DNA in epatociti di ratto, test di mutazione genica in fibroblasti del criceto cinese, e analisi della metafase cromosomica di linfociti umani) e in un test in vivo (test dei micronuclei per via orale in topi). Clopidogrel non avere alcun effetto sulla fertilità dei ratti maschi e femmine a dosi orali fino a 400 mg / kg al giorno (52 volte la dose raccomandata nell'uomo su base mg / m 2). Studi clinici Sindrome coronarica acuta Lo studio CURE è 12.562 pazienti con sindrome coronarica acuta senza sopraslivellamento ST (UA o NSTEMI) e presentare entro 24 ore dall'insorgenza dei più recente episodio di dolore toracico o sintomi coerenti con ischemia. I pazienti sono stati tenuti ad avere o modificazioni ECG compatibili con nuova ischemia (senza sopraslivellamento ST) o enzimi cardiaci elevati o troponina I o T per almeno due volte il limite superiore della norma. La popolazione di pazienti era in gran parte Caucasica (82%) e comprendeva il 38% delle donne e il 52% dei pazienti & ge; 65 anni di età. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere Clopidogrel (dose di carico di 300 mg seguita da 75 mg una volta al giorno) o placebo, e sono stati trattati per un massimo di un anno. I pazienti hanno ricevuto aspirina (75 & ndash; 325 mg una volta al giorno) e altre terapie standard come l'eparina. L'uso di inibitori della glicoproteina IIb / IIIa non è stato consentito per tre giorni prima della randomizzazione. Il numero di pazienti sperimentare l'endpoint primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus) è stato 582 (9,3%) nel gruppo Plavix-trattati e 719 (11,4%) nel gruppo trattato con placebo, con una riduzione del rischio relativo del 20% (95 % CI del 10% & ndash; 28%; p & lt; 0,001) per il gruppo trattato con Plavix (vedi tabella 4). Tabella 4: Esito Eventi nell'analisi primaria CURE Come indicato nella tabella 6, Plavix è stato associato ad una minore incidenza di eventi outcome, soprattutto MI. La riduzione del rischio relativo complessivo (9,8% vs 10,6%) è stata del 8,7%, p = 0,045. Risultati simili sono stati ottenuti quando tutte le cause di mortalità per tutte le cause colpi sono stati contati invece di mortalità vascolare e ictus ischemici (riduzione del rischio pari al 6,9%). Nei pazienti che sono sopravvissuti un colpo in studio o infarto del miocardio, l'incidenza di eventi successivi era più bassa nel gruppo Plavix. Le curve mostrano il tasso di eventi generale sono mostrati in figura 8. Le curve di eventi separati presto e hanno continuato a divergere nel corso del periodo di follow-up di 3 anni. Figura 8: eventi vascolari fatali o non fatali nel CAPRIE studio La significatività statistica a favore Plavix rispetto all'aspirina è stato marginale (p = 0,045). Tuttavia, perché l'aspirina è di per sé efficace nel ridurre gli eventi cardiovascolari nei pazienti con recente infarto miocardico o ictus, l'effetto di Plavix è sostanziale. Il processo CAPRIE includeva una popolazione che è stato randomizzato in base a 3 criteri di ingresso. L'efficacia di Plavix rispetto all'aspirina era eterogenea in questi sottogruppi randomizzati (p = 0,043). Non è chiaro se questa differenza è reale o un evento casuale. Anche se lo studio CAPRIE non è stato progettato per valutare il relativo vantaggio di Plavix rispetto all'aspirina nei singoli sottogruppi di pazienti, il beneficio è apparso essere più forte nei pazienti che sono stati arruolati a causa della malattia vascolare periferica (soprattutto quelli che ha avuto anche una storia di infarto del miocardio) e più debole nei pazienti con ictus. Nei pazienti che sono stati arruolati nello studio sulla sola base di un recente infarto miocardico, Plavix non era numericamente superiore ad aspirina. Assenza di benefici stabiliti Plavix più Aspirina nei pazienti con fattori di rischio multipli o patologie vascolari Fondata Il processo CHARISMA era un soggetto 15.603,,, studio randomizzato in doppio cieco, a gruppi paralleli confrontando Plavix (75 mg al giorno) per il placebo per la prevenzione di eventi ischemici nei pazienti con malattia vascolare o più fattori di rischio per l'aterosclerosi. Tutti i soggetti sono stati trattati con aspirina 75 & ndash; 162 mg al giorno. La durata media del trattamento è stata di 23 mesi. Lo studio non è riuscito a dimostrare una riduzione nella comparsa di l'endpoint primario, un composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus. Un totale di 534 (6,9%) pazienti nel gruppo Clopidogrel rispetto a 573 (7,4%) pazienti nel gruppo placebo ha sperimentato un evento di esito primario (p = 0,22). Sanguinamento di tutti i livelli di gravità era più comune nei soggetti randomizzati a Plavix. Come Fornito / stoccaggio e manipolazione Plavix (clopidogrel bisolfato) 75 mg sono disponibili come, biconvesse, compresse rivestite con film di colore rosa, rotonde con impresso "75" su un lato e "1171" dall'altro. Le compresse sono forniti come segue: NDC 63653-1171-6 Bottiglie di 30 NDC 63653-1171-1 flaconi da 90 NDC 63653-1171-5 bottiglie da 500 NDC 63653-1171-3 Blister di 100 Plavix (clopidogrel bisolfato) 300 mg sono disponibili sotto forma di compresse di colore rosa, oblunghe, rivestite con film con impresso "300" su un lato e "1332" dall'altro. Le compresse sono forniti come segue: NDC 63653-1332-2 confezioni monodose di 30 NDC 63653-1332-3 confezioni monodose di 100 Conservare a 25 & deg; C (77 & deg; F); escursioni permesso di 15 & deg; & ndash; 30 & deg; C (59 & deg; & ndash; 86 & deg; C) [vedere USP Controlled temperatura ambiente]. Informazioni per il paziente Counseling Benefici e rischi Riassumere le principali caratteristiche di efficacia e potenziali effetti collaterali di Plavix. Dillo ai pazienti di prendere Plavix esattamente come prescritto. Ricordare ai pazienti di non interrompere il Plavix senza prima averne parlato con il medico che ha prescritto Plavix. emorragia Informare i pazienti che: schiaccerà e sanguinare più facilmente. richiederà più tempo del solito per fermare l'emorragia. dovrebbe segnalare qualsiasi sanguinamento imprevisto, prolungato, o eccessivo, o di sangue nelle feci o nelle urine. Altri segni e sintomi che richiedono attenzione medica Informare i pazienti che PTT è una condizione rara ma grave che è stato segnalato con Plavix e altri farmaci di questa classe di farmaci. Informare i pazienti di ottenere immediatamente alle cure medico in caso di uno qualsiasi dei seguenti sintomi che non possono altrimenti essere spiegate: febbre, debolezza, pallore estremo della pelle, macchie della pelle viola, ingiallimento della pelle o degli occhi, o cambiamenti neurologici. Procedure invasive Informare i pazienti di: informare i medici ei dentisti che sono in trattamento con Plavix prima di qualsiasi procedura invasiva è prevista. dire al medico di eseguire la procedura invasiva per parlare con la prescrizione medico prima di fermarsi Plavix. farmaci concomitanti Chiedere ai pazienti di elencare tutti i farmaci di prescrizione, over-the-counter, o integratori alimentari che stanno adottando o prevedono di prendere [vedere Avvertenze e Precauzioni (5) e Interazioni con altri farmaci (7)]. Farmaci Guida Plavix & reg; (PLAV-IKS) (clopidogrel bisolfato) compresse Leggi questa guida di medicinali prima di prendere Plavix e ogni volta che si riceve una ricarica. Ci possono essere nuove informazioni. Questo farmaco guida non prende il posto di parlare con il medico circa la sua condizione medica o il trattamento. Qual è l'informazione più importante che dovrei sapere Plavix? Plavix non può funzionare così nelle persone che: avere alcuni fattori genetici che influenzano il corpo si rompe Plavix. Il medico può fare test genetici per assicurarsi Plavix è giusto per te. di assumere determinati farmaci, in particolare omeprazolo (Prilosec & reg;) o esomeprazolo (Nexium & reg;). Il medico può cambiare il farmaco si prende per problemi di acidità di stomaco, mentre si prende Plavix. Plavix può causare sanguinamento che può essere grave e può a volte portare alla morte. Plavix è un farmaco anticoagulante che riduce il rischio di formazione di coaguli sanguigni nel corpo. Mentre si prende Plavix: si può lividi e sanguinare più facilmente si hanno maggiori probabilità di avere emorragie naso ci vorrà più tempo per qualsiasi sanguinamento si fermi Chiamate il vostro medico se si dispone di uno qualsiasi di questi segni o sintomi di sanguinamento: sanguinamento inaspettato o sanguinamento che dura a lungo sangue nelle urine (rosa, rosso o marrone delle urine) feci rosso o nero (simile a tar) contusioni che avvengono senza una causa nota o si fanno più grandi tosse con sangue o coaguli di sangue sangue vomito o la vostra vomito assomigliano a chicchi di caffè Non smetta di prendere Plavix senza parlare con il medico che prescrive per voi. Le persone che smettono di prendere Plavix hanno troppo presto un rischio maggiore di avere un attacco cardiaco o di morire. Se è necessario interrompere Plavix a causa del sanguinamento, il rischio di un attacco di cuore può essere più elevato. Plavix è un farmaco di prescrizione usato per trattare le persone che hanno uno dei seguenti: dolore al torace a causa di problemi cardiaci cattiva circolazione nelle gambe (malattia arteriosa periferica) un infarto un infarto Plavix è usato da solo o con l'aspirina per diminuire le probabilità di avere un altro grave problema con il cuore o dei vasi sanguigni come infarto, ictus, o coagulo di sangue che può portare alla morte. Le piastrine sono cellule del sangue che aiutano il coagulo di sangue normalmente. Plavix aiuta a prevenire le piastrine si attacchino e formare un coagulo che può bloccare un'arteria. Non è noto se Plavix è sicuro ed efficace nei bambini. Chi non dovrebbe prendere Plavix? Non prenda Plavix se: attualmente hanno una condizione che provoca sanguinamento, come ulcera gastrica allergico a clopidogrel o ad altri ingredienti in Plavix. Vedere la fine di questo foglio per una lista completa degli ingredienti a Plavix. Che cosa devo dire al mio medico prima di prendere Plavix? Prima di prendere Plavix, informi il medico se: hanno una storia di intestino (gastrointestinale) o ulcere dello stomaco hanno una storia di problemi di sanguinamento prevede di avere un intervento chirurgico o una procedura dentale. Vedere "Come devo prendere Plavix?" incinta o sta pianificando una gravidanza. Non è noto se Plavix danneggiare il tuo bambino non ancora nato in periodo di allattamento o prevedono di allattare. Non è noto se Plavix passa nel latte materno. Tu e il tuo medico dovrebbe decidere se si vuole prendere Plavix o allattare. Non si dovrebbe fare entrambe le cose senza aver consultato il medico hanno avuto una allergia o reazione a qualsiasi farmaco usato per trattare la sua malattia. Avvertire il medico e il dentista che si sta assumendo Plavix. Essi dovrebbero parlare con il medico che ha prescritto Plavix per voi prima di avere qualsiasi intervento chirurgico o una procedura invasiva. Informi il medico di tutti i farmaci che si prendono. tra cui la prescrizione, i farmaci non soggetti a prescrizione, vitamine e integratori a base di erbe. Plavix può influenzare il modo in cui altri medicinali, e altri farmaci possono influenzare il funzionamento di Plavix. Vedere "Qual è l'informazione più importante che dovrei sapere Plavix?" Prendendo Plavix con altri farmaci può aumentare il rischio di sanguinamento. In particolare il medico se prende: aspirina, soprattutto se ha avuto un ictus. Sempre consultare il proprio medico se si dovrebbe prendere l'aspirina con Plavix per trattare la sua condizione. Non steroidei farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS). Chiedete al vostro medico o al farmacista per un elenco di farmaci FANS, se non si è sicuri. warfarin (Coumadin & reg ;. Jantoven & reg;) inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gli inibitori della serotonina noradrenalina (SNRI). Chiedete al vostro medico o al farmacista per un elenco di SSRI o SNRI farmaci se non si è sicuri. Conoscere i farmaci che si prendono. Mantenere un elenco di loro per mostrare il vostro medico o il farmacista quando si ottiene un nuovo farmaco. Come devo prendere Plavix? Prendere Plavix esattamente come il medico ti dice. Non modificare la dose o interrompere l'assunzione di Plavix senza parlare prima con il medico. Arresto Plavix può aumentare il rischio di infarto o ictus. Prendere Plavix con l'aspirina come indicato dal medico. Si può prendere Plavix con o senza cibo. Se si dimentica una dose, prendere Plavix non appena se ne ricorda. Se è quasi ora per la dose successiva, saltare la dose. Prendere la dose successiva al vostro tempo normale. Non prendete 2 dosi di Plavix, allo stesso tempo meno che il medico ti dice. febbre mal di testa confusione coma ictus sequestro nausea, vomito o diarrea cambiamenti di visione Informi il medico se avete qualche effetto collaterale che si preoccupa o che non va via. Per ulteriori informazioni, si rivolga al medico o al farmacista. Chiamate il vostro medico per un consiglio medico circa gli effetti collaterali. Puoi segnalare gli effetti collaterali a FDA al numero 1-800-FDA-1088. Potrebbe essere pericoloso. Questo farmaco guida è stato approvato dalla statunitense Food and Drug Administration. Prilosec & reg; Jantoven & reg;
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