+
Protopic Vedere boxed warning in materia di sicurezza a lungo termine di inibitori della calcineurina per uso topico Protopic Descrizione Protopic (Tacrolimus) unguento contiene tacrolimus, un immunosoppressore macrolide prodotto da Streptomyces tsukubaensis. E 'solo per uso dermatologico topico. Chimicamente, tacrolimus è designato come [3 S - [3 R * [E (1 S *, 3 S *, 4 S *)], 4 S *, 5 R *, 8 S *, 9 E 12 R *, 14 R *, 15 * S, 16 R *, 18 * S, 19 S *, 26a R *]] - 5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19, 24,25,26,26a - hexadecahydro - 5,19 - diidrossi - 3 - [2 - (4 - idrossi - 3 - methoxycyclohexyl) - 1 - methylethenyl] - 14,16 - dimetossi - 4,10, 12,18- tetrametil-8- (2-propenil) -15,19-epoxy-3H-pirido [2,1- c] [1,4] oxaazacyclotricosine-1,7,20,21 (4H, 23H) - tetrone, monoidrato. Essa ha la seguente formula di struttura: Tacrolimus ha una formula empirica di C 44 H 69 NO 12 & bull; H 2 O e un peso formula di 822,03. Ogni grammo di Protopic unguento contiene (w / w) sia 0,03% allo 0,1% di tacrolimus in una base di olio minerale, paraffina, propilene carbonato, petrolato bianco e cera bianca. Protopic - Farmacologia Clinica Meccanismo di azione Il meccanismo d'azione di tacrolimus nella dermatite atopica non è noto. Mentre i successivi sono stati osservati, il significato clinico di queste osservazioni nella dermatite atopica non è noto. È stato dimostrato che tacrolimus inibisce l'attivazione dei linfociti T dapprima legame ad una proteina intracellulare, FKBP-12. Un complesso di tacrolimus-FKBP-12, calcio, calmodulina, e calcineurina è poi formata e l'attività della fosfatasi della calcineurina è inibita. Questo effetto è stato dimostrato di prevenire la defosforilazione e traslocazione del fattore nucleare di cellule T attivate (NF-AT), un componente nucleare pensato di iniziare la trascrizione del gene per la formazione di linfochine (come l'interleuchina-2, gamma interferone). Tacrolimus inibisce anche la trascrizione dei geni che codificano IL-3, IL-4, IL-5, GM-CSF, e TNF-alfa e ;, che sono tutti coinvolti nelle prime fasi di attivazione delle cellule T. Inoltre, tacrolimus ha dimostrato di inibire il rilascio di mediatori preformati dai mastociti e basofili pelle, e di regolare verso il basso l'espressione di Fc e epsilon; RI su cellule di Langerhans. farmacocinetica I risultati raccolti da tre studi di farmacocinetica in 88 atopica adulti dermatite pazienti indicano che tacrolimus viene minimamente assorbito dopo l'applicazione topica di unguento Protopic. le concentrazioni ematiche di tacrolimus picco variava da non rilevabili a 20 ng / ml dopo dosi singole o multiple di 0,03% e 0,1% Protopic unguento, con il 85% (75/88) dei pazienti che hanno concentrazioni ematiche di picco inferiore a 2 ng / mL. In generale, come ha continuato il trattamento, l'esposizione sistemica è diminuita come la pelle è tornato alla normalità. Negli studi clinici con prelievo di sangue periodica, una simile distribuzione dei livelli ematici di tacrolimus è stato osservato anche nei pazienti adulti, con il 90% (1253/1391) dei pazienti che hanno una concentrazione nel sangue inferiore a 2 ng / mL. La biodisponibilità assoluta di tacrolimus da Protopic in pazienti dermatite atopica è di circa lo 0,5%. Negli adulti con una media del 53% di BSA trattata, l'esposizione (AUC) di tacrolimus da Protopic è di circa 30 volte inferiore a quella osservata con dosi orali immunosoppressori in rene e trapianto di fegato pazienti. Le concentrazioni di tacrolimus nel sangue di picco in seguito alla somministrazione per via orale (0,3 mg / kg / die) nel trapianto di rene adulto (n = 26) e trapianto di fegato (n = 17) dei pazienti sono 24.2 & plusmn; 15,8 ng / mL e 68,5 & plusmn; 30,0 ng / mL rispettivamente. Il più basso livello ematico tacrolimus con la quale possono essere osservati effetti sistemici (ad esempio immunosoppressione) non è noto. livelli sistemici di tacrolimus sono stati misurati nei pazienti pediatrici (vedi Popolazioni speciali: Pediatria). Il legame alle proteine plasmatiche di tacrolimus è circa il 99% ed è indipendente dalla concentrazione in un intervallo di 5-50 ng / mL. Tacrolimus è destinato principalmente all'albumina e alla glicoproteina alfa-1-acido, e ha un alto livello di associazione con eritrociti. La distribuzione di tacrolimus tra il sangue intero e plasma dipende da diversi fattori, come l'ematocrito, temperatura al momento della separazione del plasma, concentrazione di farmaco, e la concentrazione delle proteine plasmatiche. In uno studio statunitense, il rapporto della concentrazione di sangue intero di concentrazione plasmatica media di 35 (tra 12 e 67). Non c'erano prove sulla base delle concentrazioni di sangue che si accumula tacrolimus sistemico su applicazione topica intermittente per periodi fino a 1 anno. Come con altri inibitori della calcineurina topici, non è noto se tacrolimus viene distribuita nel sistema linfatico. Tacrolimus è ampiamente metabolizzato dal sistema ossidasi a funzione mista, in primo luogo il sistema del citocromo P-450 (CYP3A). È stato proposto una via metabolica che porta alla formazione di 8 possibili metaboliti. Demetilazione e idrossilazione sono stati identificati come i meccanismi principali di biotrasformazione in vitro. Il principale metabolita identificato in incubazione con microsomi epatici umani è 13-demetilato tacrolimus. Negli studi in vitro, un metabolita 31-demetilato è stato segnalato per avere la stessa attività come tacrolimus. La clearance media dopo somministrazione endovenosa di tacrolimus è 0,040, 0,083 e 0,053 L / h / kg in volontari sani, pazienti sottoposti a trapianto di rene adulto e pazienti sottoposti a trapianto di fegato adulto, rispettivamente. Nell'uomo, meno dell'1% della dose somministrata viene escreto immodificato nelle urine. In uno studio del bilancio di massa del IV somministrato tacrolimus radioattivo a 6 volontari sani, il recupero medio di radiomarcato era 77,8 & plusmn; 12,7%. eliminazione fecale ha rappresentato il 92,4 & plusmn; 1,0% e l'emivita di eliminazione sulla base di radioattività è stata 48,1 & plusmn; 15,9 ore mentre era 43,5 & plusmn; 11.6 ore a base di concentrazioni di tacrolimus. La clearance media di radiomarcato era 0,029 & plusmn; 0.015 L / h / kg e la clearance di tacrolimus era 0,029 & plusmn; 0.009 l / ora / kg. Quando somministrato PO, il recupero medio del radiomarcato era 94.9 & plusmn; 30,7%. eliminazione fecale ha rappresentato il 92,6 & plusmn; 30,7%, eliminazione urinaria rappresentava il 2.3 & plusmn; 1,1% e l'emivita di eliminazione sulla base di radioattività è stata 31.9 & plusmn; 10,5 ore mentre era del 48,4 & plusmn; 12.3 ore a base di concentrazioni di tacrolimus. La clearance media di radiomarcato era 0,226 & plusmn; 0,116 L / h / kg e la clearance di tacrolimus 0,172 & plusmn; 0.088 l / ora / kg. Popolazioni speciali In uno studio di farmacocinetica di 14 atopica pediatrica pazienti con dermatite, di età compresa tra 2-5 anni, le concentrazioni ematiche di picco di tacrolimus variava da non rilevabili a 14,8 ng / ml dopo dosi singole o multiple di 0,03% Protopic unguento, con il 86% (12 / 14) di pazienti con concentrazioni ematiche di picco inferiori a 2 ng / mL per tutto lo studio. Il picco di concentrazione più alta è stata osservata in un paziente con 82% coinvolgimento BSA il giorno 1 dopo l'applicazione del 0,03% Protopic unguento. Le concentrazioni di picco per questo argomento sono stati 14,8 ng / ml il giorno 1 e 4,1 ng / ml il giorno 14. picco di concentrazione nel sangue tacrolimus media dopo somministrazione orale in pazienti pediatrici con trapianto di fegato (n = 9) sono stati 48,4 & plusmn; 27,9 ng / mL. In uno studio di farmacocinetica simile con 61 arruolati pazienti pediatrici (età 6 -12 anni) con dermatite atopica, le concentrazioni ematiche di tacrolimus picco variava da non rilevabili a 5,3 ng / ml dopo dosi singole o multiple di 0,1% Protopic unguento, con il 91% (52 / 57) dei pazienti valutabili con le concentrazioni ematiche di picco inferiori a 2 ng / mL per tutto il periodo di studio. Quando rilevato, l'esposizione sistemica generalmente declinato come trattamento continuato. Negli studi clinici con prelievo di sangue periodici, è stata anche osservata una simile distribuzione dei livelli ematici di tacrolimus, con il 98% (509/522) dei pazienti pediatrici che hanno una concentrazione nel sangue di sotto di 2 ng / mL. L'effetto dell'insufficienza renale sulla farmacocinetica di tacrolimus somministrato per via topica non è stato valutato. La clearance media del IV tacrolimus somministrato nei pazienti con disfunzione renale era simile a quella di volontari sani. Sulla base di queste informazioni dose regolazione non dovrebbe essere necessario. L'effetto dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica di tacrolimus somministrato per via topica non è stato valutato, ma la dose di regolazione non dovrebbe essere necessario. Studi clinici Tre randomizzato, in doppio cieco, controllato con veicolo, multicentrico, di fase 3 studi sono stati condotti per valutare Protopic unguento per il trattamento di pazienti affetti da moderata a grave dermatite atopica. One (Pediatric) studio ha incluso 351 pazienti 2-15 anni di età, e gli altri due studi (adulti) incluso un totale di 632 pazienti 15-79 anni di età. Cinquantacinque per cento (55%) dei pazienti era di sesso femminile e il 27% erano neri. Al basale, il 58% dei pazienti ha avuto una grave malattia e la media della superficie corporea (BSA) affected era del 46%. Oltre l'80% dei pazienti aveva dermatite atopica che colpisce la regione del viso e / o al collo. In questi studi, i pazienti applicate sia Protopic unguento unguento 0,03%, unguento Protopic 0,1%, o il veicolo due volte al giorno e il 10% - 100% del loro BSA per un massimo di 12 settimane. Nello studio pediatrico, una significativamente maggiore (p & lt; 0,001) percentuale di pazienti che ha raggiunto almeno il 90% di miglioramento sulla base del medico & rsquo; s la valutazione globale di risposta clinica (l'endpoint primario di efficacia pre-definito) nella Protopic unguento trattamento 0,03% gruppo rispetto al gruppo di trattamento dei veicoli, ma non c'erano prove sufficienti che Protopic unguento 0,1% fornito più efficacia di Protopic unguento 0,03%. In entrambi gli studi per adulti, una significativamente maggiore (p & lt; 0,001) percentuale di pazienti che ha raggiunto almeno il 90% di miglioramento sulla base del medico & rsquo; s valutazione globale della risposta clinica nel Protopic unguento 0,03% e Protopic unguento 0,1% i gruppi di trattamento rispetto al gruppo di trattamento dei veicoli. C'era la prova che Protopic unguento 0,1% può fornire più efficacia di Protopic unguento 0,03%. La differenza di efficacia tra Protopic unguento 0,1% e il 0,03% è stato particolarmente evidente nei pazienti adulti con malattia grave al basale, gli adulti con un ampio coinvolgimento BSA, e gli adulti neri. I tassi di risposta per ciascun gruppo di trattamento sono riportati di seguito per fasce d'età. Poiché i due studi per adulti sono stati progettati in modo identico, i risultati di questi studi sono stati riuniti in questa tabella. Miglioramento globale rispetto al basale alla fine-di-trattamento in tre studi di fase 3 Medico & rsquo; s globale Valutazione della risposta clinica Una differenza statisticamente significativa nella percentuale di pazienti adulti con & ge; miglioramento del 90% è stato ottenuto settimana 1 per quelli trattati con Protopic unguento 0,1%, e per settimana 3 per quelli trattati con Protopic unguento 0,03%. Una differenza statisticamente significativa nella percentuale di pazienti pediatrici con & ge; miglioramento del 90% è stato ottenuto settimana 2 per quelli trattati con Protopic unguento 0,03%. Nei pazienti adulti che avevano raggiunto & ge; 90% di miglioramento alla fine del trattamento, il 35% di quelli trattati con Protopic unguento 0,03% e il 41% di quelli trattati con Protopic unguento 0,1%, regredito da questo stato di miglioramento a 2 settimane dopo di fine trattamento. Nei pazienti pediatrici che avevano raggiunto & ge; 90% di miglioramento, il 54% di quelli trattati con Protopic unguento 0,03% regredito da questo stato di miglioramento a 2 settimane dopo la fine del trattamento. Poiché i pazienti non sono stati seguiti per più di 2 settimane dopo la fine del trattamento, non si sa quanti altri pazienti regrediti a periodi più lunghi di 2 settimane dopo l'interruzione della terapia. In entrambi i gruppi di trattamento Protopic unguento negli adulti e nel gruppo di trattamento 0,03% Protopic unguento in pazienti pediatrici, un miglioramento significativamente maggiore rispetto al veicolo (p & lt; 0,001) è stata osservata nei endpoint secondari di efficacia della percentuale di superficie corporea coinvolti, valutazione del paziente di prurito, eritema, edema, escoriazioni, stillicidio, ridimensionamento, e lichenification. I seguenti due grafici illustrano l'andamento nel tempo del miglioramento della superficie corporea cento interessata in adulti e nei pazienti pediatrici a seguito di trattamento. Figura 1 - I pazienti adulti superficie corporea nel tempo Figura 2 & ndash; I pazienti pediatrici Body Surface Area nel tempo I seguenti due grafici illustrano l'andamento nel tempo di miglioramento dell'eritema in adulti e nei pazienti pediatrici a seguito di trattamento. Figura 3 - Pazienti adulti medio eritema nel tempo Figura 4 - pazienti pediatrici medio eritema nel tempo La durata di miglioramento restanti variabili di efficacia secondari era simile a quella di eritema, con miglioramento lichenification leggermente più lento. Indicazioni e impiego per Protopic Protopic unguento, sia 0,03% e 0,1% per gli adulti, e solo 0,03% per i bambini dai 2 ai 15 anni, è indicato come terapia di seconda linea per il breve termine e il trattamento cronico non continuo di grado da moderato a grave dermatite atopica a non adulti - immunocompromised e bambini che non sono riusciti a rispondere in modo adeguato ad altri trattamenti topici prescrizione per la dermatite atopica, o quando tali trattamenti non sono consigliabili. Protopic unguento non è indicato per bambini di età inferiore a 2 anni di età (vedere in scatola di avvertimento. Avvertenze e le precauzioni. Uso pediatrico). Controindicazioni Protopic (Tacrolimus) Unguento è controindicato nei pazienti con una storia di ipersensibilità al tacrolimus oa qualsiasi altro componente della pomata. Avvertenze Sicurezza a lungo termine di inibitori della calcineurina topico non sono state stabilite Anche se una relazione causale non è stata stabilita, rari casi di tumore maligno (ad esempio pelle e linfoma) sono stati riportati in pazienti trattati con inibitori della calcineurina per uso topico, tra Protopic unguento. uso a lungo termine continua di inibitori della calcineurina per uso topico, tra Protopic unguento, in qualsiasi fascia di età dovrebbe essere evitato, e l'applicazione limitata ad aree di coinvolgimento con dermatite atopica. Protopic unguento non è indicato per l'uso in bambini di meno di 2 anni di età. Solo 0,03% Protopic unguento è indicato per l'uso nei bambini 2-15 anni di età. uso sistemico prolungato di inibitori della calcineurina per l'immunosoppressione sostenuto in studi su animali e pazienti sottoposti a trapianto dopo somministrazione sistemica è stata associata ad un aumentato rischio di infezioni, linfomi e tumori maligni della pelle. Tali rischi sono associati con l'intensità e la durata del trattamento. Sulla base delle informazioni di cui sopra e il meccanismo d'azione, c'è una preoccupazione potenziale rischio con l'uso di inibitori della calcineurina topici, inclusi Protopic unguento. Anche se non è stata stabilita una relazione causale, rari casi di tumore maligno della pelle e linfoma sono stati riportati in pazienti trattati con inibitori della calcineurina per uso topico, tra Protopic unguento. Perciò: Protopic unguento non deve essere usato in adulti immunocompromessi e nei bambini. Se i segni e sintomi di dermatite atopica non migliorano entro 6 settimane, i pazienti devono essere riesaminati dal loro fornitore di assistenza sanitaria e confermare la loro diagnosi (vedi PRECAUZIONI. Generale). La sicurezza di Protopic unguento non è stata stabilita al di là di un anno di utilizzo non continuo. Precauzioni Generale L'uso di Protopic unguento deve essere evitato dalle condizioni della pelle pre-maligne e maligne. Alcune condizioni maligne della pelle, come il linfoma cutaneo a cellule T (CTCL), possono mimare la dermatite atopica. L'uso di tacrolimus unguento non è raccomandato nei pazienti con malattie della pelle con un difetto della barriera cutanea dove c'è il potenziale per una maggiore assorbimento sistemico di tacrolimus, compreso ma non limitato a, la sindrome di Netherton, ittiosi lamellare, eritroderma generalizzato o cutanea Graft Versus Host Disease . applicazione orale non è raccomandato anche. casi post-marketing di aumento del livello del sangue tacrolimus sono stati riportati in queste condizioni. L'uso di Protopic unguento può causare sintomi locali come bruciore della pelle (sensazione di bruciore, pizzicore, irritazione) o prurito. sintomi localizzati sono più comuni durante i primi giorni di applicazione Protopic unguento e in genere migliorano le lesioni della dermatite atopica determinazione. Con Protopic unguento 0,1%, il 90% degli eventi pelle in fiamme ha avuto una durata compresa tra 2 minuti e 3 ore (mediana 15 minuti). Il 90% degli eventi prurito aveva una durata compresa tra 3 minuti e 10 ore (mediana 20 minuti) (vedi REAZIONI AVVERSE). Infezioni batteriche della pelle e virali Prima di iniziare il trattamento con Protopic unguento, infezioni cutanee batteriche o virali in siti di trattamento devono essere risolti. Gli studi non hanno valutato la sicurezza e l'efficacia di Protopic unguento nel trattamento delle dermatiti atopiche infette. Mentre i pazienti con dermatite atopica sono predisposti a infezioni superficiali della cute, tra cui l'eczema erpetico (Kaposi & rsquo; s varicelliforme eruzione), il trattamento con Protopic unguento può essere associata in modo indipendente ad un aumentato rischio di infezione da virus della varicella zoster (varicella o herpes zoster), l'infezione da virus herpes simplex o erpetico eczema. I pazienti con linfoadenopatia Negli studi clinici, 112/13494 (0,8%) dei casi di linfoadenopatia sono stati segnalati ed erano di solito legati alle infezioni (in particolare della pelle) e ha notato per deliberare appropriata terapia antibiotica. Di questi 112 casi, la maggior parte ha avuto sia una eziologia trasparente o erano noti per risolvere. I pazienti trapiantati ricevono una terapia immunosoppressiva (ad esempio tacrolimus sistemico) sono ad aumentato rischio di sviluppare linfoma; Pertanto, i pazienti che ricevono Protopic unguento e che sviluppano linfoadenopatia dovrebbe avere l'eziologia della loro linfoadenopatia indagato. In assenza di una chiara eziologia delle linfoadenopatie o in presenza di mononucleosi infettiva acuta, Protopic unguento deve essere interrotto. I pazienti che sviluppano linfoadenopatia devono essere monitorati per assicurare che la linfoadenopatia si risolve. Esposizione solare Durante il corso del trattamento, i pazienti devono minimizzare o evitare l'esposizione al sole naturale o artificiale, anche se Protopic non è sulla pelle. Non è noto se Protopic unguento interferisce con la risposta della pelle ai danni ultravioletti. pazienti immunocompromessi La sicurezza e l'efficacia di Protopic unguento in pazienti immunocompromessi non sono stati studiati. Insufficienza renale Rari casi post-marketing di insufficienza renale acuta sono stati riportati in pazienti trattati con Protopic unguento. L'assorbimento sistemico è più probabile che si verifichi in pazienti con difetti della barriera epidermica soprattutto quando Protopic viene applicato a grandi superfici del corpo. L'attenzione dovrebbe anche essere esercitata nei pazienti predisposti a insufficienza renale. Informazioni per i pazienti I pazienti che utilizzano Protopic unguento deve ricevere e comprendere le informazioni contenute nella guida di medicinali. Si prega di fare riferimento alla Medication Guide per fornire istruzioni e informazioni per il paziente. Qual è la più importante pazienti informazioni dovrebbe conoscere Protopic unguento? La sicurezza di utilizzare Protopic unguento per un lungo periodo di tempo non è noto. Un piccolo numero di persone che hanno utilizzato Protopic unguento hanno avuto il cancro (per esempio, della pelle o linfomi). Tuttavia, non è stato dimostrato un legame con Protopic unguento. A causa di questa preoccupazione, istruire i pazienti: Non usare Protopic unguento continuamente per un lungo periodo di tempo. Utilizzare Protopic unguento solo sulle zone della pelle che hanno eczema. Non usare Protopic unguento su un bambino sotto i 2 anni. Protopic unguento è disponibile in due punti di forza: Solo Protopic unguento 0,03% è per uso sui bambini di età compresa tra 2 e 15 anni. In entrambi i casi Protopic unguento 0,03% o dello 0,1% possono essere utilizzati da adulti e bambini di 16 anni di età. Consigliare ai pazienti di parlare con il loro medico prescrittore per ulteriori informazioni. Come deve essere utilizzato Protopic unguento? Consigliare ai pazienti di: Usa Protopic unguento esattamente come prescritto. Utilizzare Protopic unguento solo sulle zone della pelle che hanno eczema. Utilizzare Protopic unguento per brevi periodi, e, se necessario, il trattamento può essere ripetuto con pause in mezzo. Arresto Protopic unguento quando i segni ed i sintomi di eczema, come prurito, eruzioni cutanee, arrossamenti e andare via, o come indicato. Seguire il loro medico & rsquo; s consigli se i sintomi di ritorno eczema dopo il trattamento con Protopic unguento. Chiamare il medico se: I loro sintomi peggiorano con Protopic unguento. Ottengono una infezione sulla loro pelle. I loro sintomi non migliorano dopo 6 settimane di trattamento. A volte altre malattie della pelle può apparire come l'eczema. Per applicare Protopic unguento: Lavarsi le mani prima di applicare Protopic. Applicare uno strato sottile di Protopic unguento due volte al giorno per le aree di pelle colpite da eczema. Utilizzare la più piccola quantità di Protopic unguento necessario per controllare i segni ed i sintomi di eczema. Se sono un caregiver applicare Protopic unguento a un paziente, o se sono un paziente che non ha in cura le mani, lavarsi le mani con acqua e sapone dopo l'applicazione di Protopic. Questo dovrebbe rimuovere qualsiasi pomata lasciato sulle mani. Non fare il bagno, doccia, o nuotare subito dopo l'applicazione di Protopic. Questo potrebbe lavare via l'unguento. Creme idratanti possono essere utilizzati con Protopic unguento. Assicurarsi che verificare con il proprio medico prima sui prodotti che è giusto per loro. Poiché la pelle dei pazienti con eczema può essere molto secca, è importante mantenere buone pratiche di cura della pelle. Se usano creme idratanti, applicarle dopo Protopic unguento. Cosa dovrebbero evitare di pazienti durante l'utilizzo di Protopic unguento? Non utilizzare la terapia della luce ultravioletta, lampade solari, o lettini abbronzanti durante il trattamento con Protopic unguento. Limitare l'esposizione al sole durante il trattamento con Protopic unguento anche quando la medicina non è sulla loro pelle. Se i pazienti hanno bisogno di essere all'aperto dopo l'applicazione di Protopic unguento, indossare indumenti larghi che protegge la zona trattata dal sole. I medici devono consigliare quali altri tipi di protezione dal sole pazienti dovrebbero usare. Non coprire la pelle con bendaggi, medicazioni o fasciature. I pazienti possono indossare abiti normali. Evitare il contatto Protopic unguento negli occhi o la bocca. Non ingoiare Protopic unguento. I pazienti devono chiamare il medico se inghiottono Protopic unguento. Interazioni farmacologiche Non sono stati condotti studi di interazione di farmaci per uso topico con Protopic unguento. Sulla base della sua entità di assorbimento, interazioni di Protopic unguento con i farmaci somministrati per via sistemica è improbabile che si verifichi, ma non possono essere escluse (vedi FARMACOLOGIA CLINICA). La somministrazione concomitante di inibitori del CYP3A4 noti nei pazienti con malattia diffusa e / o eritrodermica deve essere fatto con cautela. Alcuni esempi di tali farmaci sono eritromicina, itraconazolo, ketoconazolo, fluconazolo, calcio-antagonisti e cimetidina. Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Nessuna evidenza di genotossicità è stata osservata in batteri (salmonella ed E. coli) o (cellule polmonari di derivazione criceto cinese) di mammiferi test in vitro di mutagenicità, in vitro CHO / dosaggio HGPRT di mutagenicità, o in saggi clastogenicità vivo eseguite nei topi. Tacrolimus non ha causato la sintesi non programmata del DNA in epatociti roditori. Oral studi (feed) cancerogenesi sono stati condotti con tacrolimus somministrato per via sistemica in ratti maschi e femmine e topi. Nello studio del mouse 80 settimane e nello studio sui ratti 104 settimane è stata trovata alcuna relazione di incidenza del tumore al dosaggio tacrolimus a dosi giornaliere fino a 3 mg / kg [9X la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) basato sul confronto di AUC] e 5 mg / kg (3 volte il MRHD sulla base di confronti AUC), rispettivamente. Uno studio di cancerogenicità cutanea di 104 settimane è stata effettuata in topi con tacrolimus unguento (0,03% - 3%), equivalenti a dosi di tacrolimus di 1,1-118 mg / kg / die o 3,3-354 mg / m 2 / giorno. Nello studio, l'incidenza di tumori della pelle era minimo e l'applicazione topica di tacrolimus non è stato associato con la formazione di tumori della pelle in condizioni di luce ambiente della stanza. Tuttavia, una elevazione statisticamente significativa nell'incidenza di linfoma pleomorfo in alto maschile dose (25/50) e femmine (27/50) e l'incidenza di linfoma indifferenziata in animali femmine ad alto dosaggio (13/50) è stato osservato nel dermico topo studio di cancerogenicità. I linfomi sono stati notati in studio di carcinogenesi cutanea del mouse ad una dose giornaliera di 3,5 mg / kg (0,1% tacrolimus unguento) (26X MRHD basa sul confronto di AUC). Nessun tumori correlati al farmaco sono stati notati in studio di carcinogenesi cutanea del mouse ad una dose giornaliera di 1,1 mg / kg (tacrolimus unguento 0,03%) (10X MRHD basa sul confronto di AUC). In uno studio fotocarcinogenicità di 52 settimane, il tempo medio di elevazione di formazione del tumore della pelle è stata ridotta nei topi senza peli dopo somministrazione topica cronica con l'esposizione concomitante alle radiazioni UV (40 settimane di trattamento seguite da 12 settimane di osservazione) con tacrolimus unguento a & ge; 0,1% tacrolimus. studi di tossicologia riproduttiva non sono stati eseguiti con tacrolimus topico. Negli studi di tacrolimus per via orale senza compromissione della fertilità è stato visto in ratti maschi e femmine. Tacrolimus, somministrato per via orale a 1,0 mg / kg (0.12X MRHD sulla base di superficie corporea [ASC]) a ratti femmina, prima e durante l'accoppiamento, nonché alle dighe durante la gestazione e l'allattamento maschile e, è stato associato con embrionale e con effetti avversi sulla riproduzione femminile. Gli effetti sulla funzione riproduttiva femminile (il parto) e gli effetti embrioletali sono stati indicati da un più alto tasso di perdita pre-impianto e il numero di cuccioli non consegnati e non vitali sono aumentate. Quando somministrato a 3,2 mg / kg (0.43X MRHD sulla base di BSA), tacrolimus è stato associato a tossicità materna e paterna così come tossicità riproduttiva che comprende marcati effetti negativi sui cicli estro, parto, cucciolo viabilità, e malformazioni cucciolo. Gravidanza Effetti teratogeni. Gravidanza categoria C Non ci sono studi adeguati e ben controllati di tacrolimus somministrati per via topica in donne in gravidanza. L'esperienza con Protopic unguento quando viene utilizzato da donne in gravidanza è troppo limitata per consentire la valutazione della sicurezza del suo utilizzo durante la gravidanza. Studi sulla riproduzione sono stati condotti con tacrolimus somministrato per via sistemica in ratti e conigli. Gli effetti negativi sul feto sono stati osservati soprattutto a livelli di dosaggio orali che erano tossiche per le dighe. Tacrolimus alle dosi orali di 0,32 e 1,0 mg / kg (0.04X-0.12X MRHD sulla base di BSA) durante l'organogenesi nei conigli è stato associato a tossicità materna, così come un aumento dell'incidenza di aborti. Al solo la dose più elevata, una maggiore incidenza di malformazioni e le variazioni di sviluppo è stato anche visto. Tacrolimus, alle dosi orali di 3,2 mg / kg durante l'organogenesi nei ratti, è stato associato a tossicità materna e causato un aumento del riassorbimento ritardato, il numero di nati vivi è diminuito, e diminuzione del peso dei cuccioli e la vitalità. Tacrolimus, somministrato per via orale a 1,0 e 3,2 mg / kg (0.04X-0.12X MRHD sulla base di BSA) a ratte gravide dopo dell'organogenesi e durante l'allattamento, è stato associato con una riduzione pesi cucciolo. Nessuna riduzione della fertilità maschile o femminile era evidente. Non ci sono studi adeguati e ben controllati di tacrolimus somministrato per via sistemica nelle donne in gravidanza. Tacrolimus viene trasferita attraverso la placenta. L'uso di tacrolimus sistemica somministrato durante la gravidanza è stata associata con iperkaliemia neonatale e disfunzione renale. Protopic unguento deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio per la madre giustifica un potenziale rischio per il feto. Anche se l'assorbimento sistemico di tacrolimus dopo applicazioni topiche di Protopic unguento è minima rispetto alla somministrazione sistemica, è noto che tacrolimus viene escreto nel latte umano. A causa delle potenziali reazioni avverse gravi nei bambini allattati da tacrolimus, una decisione dovrebbe essere presa se interrompere l'allattamento o interrompere il farmaco, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre. uso pediatrico Protopic unguento non è indicato per bambini di meno di 2 anni di età. Solo si raccomanda la concentrazione più bassa, 0,03%, di Protopic unguento per l'uso come terapia di seconda linea per il breve termine e il trattamento cronico non continuo di grado da moderato a grave dermatite atopica nei bambini non immunocompromessi da 2 a 15 anni di età che hanno non sono riusciti a rispondere in modo adeguato ad altri trattamenti topici prescrizione per la dermatite atopica, o quando tali trattamenti non sono consigliabili. La sicurezza e gli effetti di Protopic unguento sul sistema immunitario in via di sviluppo a lungo termine non sono noti (vedi boxed avvertimento. Avvertenze e le indicazioni e di utilizzo). Quattro studi sono stati condotti su un totale di circa 4.400 pazienti 2-15 anni di età: uno studio di 12 settimane randomizzato controllato con veicolo e tre studi di sicurezza in aperto di 1-3 anni di durata. Circa 2.500 di questi pazienti erano da 2 a 6 anni di età. Gli eventi avversi più comuni di questi studi associati con l'applicazione Protopic unguento in pazienti pediatrici sono stati bruciore della pelle e prurito (vedi REAZIONI AVVERSE). Oltre a bruciare la pelle e prurito, gli eventi meno comuni (& lt; 5%) della varicella zoster (per lo più varicella), e vescicolobolloso eruzioni cutanee sono risultati più frequenti nei pazienti trattati con Protopic unguento 0,03% rispetto al veicolo. Negli studi di sicurezza in aperto, l'incidenza di eventi avversi, tra cui infezioni, non è aumentata con l'aumento della durata di esposizione al farmaco di studio o di quantità di unguento usato. In circa 4.400 pazienti pediatrici trattati con Protopic unguento, 24 (0,5%) sono stati riportati con eczema erpetico. Dal momento che la sicurezza e l'efficacia di Protopic unguento non sono state stabilite nei pazienti pediatrici al di sotto dei 2 anni di età, il suo utilizzo in questa fascia di età non è raccomandato. In uno studio in aperto, la risposta immunitaria al vaccino pneumococcico polisaccaridico 23-valente è stata valutata in 23 bambini dai 2 ai 12 anni con moderata a grave dermatite atopica trattati con tacrolimus unguento 0,03%. titoli anticorpali protettive sviluppate in tutti i pazienti. Allo stesso modo, in sette mesi, in doppio cieco, la risposta alla vaccinazione per meningococco sierogruppo C era equivalente a bambini dai 2 ai 11 anni con moderata a grave dermatite atopica trattati con tacrolimus unguento 0,03% (n = 121), una pomata di idrocortisone di regime (n = 111), o normali bambini (n = 44). Usa Geriatric Quattro cento e quattro (404) pazienti e ge; 65 anni hanno ricevuto Protopic unguento in studi di fase 3. Il profilo degli eventi avversi per questi pazienti è stato in linea con quello degli altri pazienti adulti. Reazioni avverse No fototossicità e nessun photoallergenicity sono stati rilevati in studi clinici con 12 e 216 volontari sani, rispettivamente. Uno su 198 volontari sani hanno mostrato evidenza di sensibilizzazione in uno studio sensibilizzazione da contatto. In tre settimane 12 studi controllati randomizzati su veicolo e quattro studi sulla sicurezza, rispettivamente 655 e 9.163 pazienti, sono stati trattati con Protopic unguento. La durata del follow-up per i pazienti adulti e pediatrici negli studi di sicurezza è illustrata nella seguente tabella. Durata del follow-up a quattro studi di sicurezza in aperto La tabella seguente mostra l'incidenza di eventi avversi rettificato aggregati con altri 3 identico progettato 12 settimane studi controllati per i pazienti in veicolo, Protopic unguento 0,03% e Protopic unguento 0,1% i gruppi di trattamento. La tabella illustra anche l'incidenza non aggiustata di eventi avversi in quattro studi di sicurezza, indipendentemente dalla relazione al farmaco in studio. L'incidenza del trattamento emergenti eventi avversi * Può essere ragionevolmente associato con l'uso di questo prodotto di droga e pugnale; Generalmente & ldquo; verruche & rdquo ;. &Pugnale; Tutti i casi di herpes zoster in età pediatrica studio di 12 settimane e la maggior parte dei casi in open-label studi pediatrici sono stati segnalati come la varicella. 12 settimane, randomizzato, in doppio cieco, studi di fase 3 12-Week rettificato Tasso di incidenza (%) Altri eventi avversi che si sono verificati con un'incidenza tra il 0,2% e meno dell'1% in studi clinici nella tabella di cui sopra comprendono: visione, ascessi, reazione anafilattica, anemia, anoressia, ansia, artrite, artrosi, bilirubinemia, blefarite, disturbi delle ossa anormali, neoplasia benigna della mammella, borsiti, cataratta NOS, dolore toracico, brividi, colite, edema congiuntivale, costipazione, crampi, candidosi cutanea, cistite, la disidratazione, vertigini, secchezza degli occhi, secchezza della bocca / naso, dispnea, disturbi auricolari, ecchimosi, edema, epistassi , dolore oculare, foruncolosi, gastrite, disturbi gastrointestinali, ernia, ipercolesterolemia, ipertonia, ipotiroidismo, disturbi articolari, laringiti, leukoderma, disturbi polmonari, malessere, emicrania, candidosi, ulcerazioni della bocca, alterazioni delle unghie, dolore al collo, neoplasia benigna, moniliasi orale, otite esterna, reazione di fotosensibilità, disturbi rettali, seborrea, il carcinoma della pelle, decolorazione della pelle, l'ipertrofia della pelle, ulcere della pelle, stomatite, disturbi del tendine, alterazioni del pensiero, la carie dei denti, sudorazione, sincope, tachicardia, alterazione del gusto, le gravidanze indesiderate, candidosi vaginale, vaginiti , malattie delle valvole cardiache, vasodilatazione, e vertigini. Post-Marketing Eventi Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Protopic unguento. Poiché queste reazioni sono segnalati volontariamente da una popolazione di dimensione incerta, non è sempre possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco. Linfomi, carcinoma basocellulare, il carcinoma a cellule squamose, melanoma maligno impetigine bollosa, osteomielite, setticemia insufficienza renale acuta nei pazienti con o senza Netherton & rsquo; s sindrome, insufficienza renale Rosacea, edema al sito di applicazione SOVRADOSAGGIO Protopic unguento non è per uso orale. L'ingestione orale di Protopic unguento può portare ad effetti avversi associati alla somministrazione sistemica di tacrolimus. In caso di ingestione orale, consulenza medica dovrebbe essere cercato. Protopic Dosaggio e somministrazione Adulto Protopic unguento 0,03% e 0,1% Applicare uno strato sottile di Protopic (Tacrolimus) Unguento per la pelle colpita due volte al giorno. L'importo minimo deve essere strofinato delicatamente e completamente per controllare segni e sintomi di dermatite atopica. Smettere di usare quando segni e sintomi di dermatite atopica determinazione. Se i segni e sintomi (ad esempio prurito, eruzioni cutanee, e arrossamento) non migliorano entro 6 settimane, i pazienti devono essere riesaminati dal loro fornitore di assistenza sanitaria per confermare la diagnosi di dermatite atopica. L'uso continuo a lungo termine di inibitori della calcineurina per uso topico, tra Protopic unguento deve essere evitato, e l'applicazione dovrebbe essere limitato alle aree di coinvolgimento con dermatite atopica. La sicurezza di Protopic unguento con bendaggi occlusivi, che può promuovere l'esposizione sistemica, non è stata valutata. Protopic unguento non deve essere usato con medicazioni occlusive. PEDIATRICO & ndash; PER I BAMBINI 2-15 ANNI Protopic unguento 0,03% Applicare uno strato sottile di Protopic (Tacrolimus) Unguento, 0,03% per la pelle colpita due volte al giorno. L'importo minimo deve essere strofinato delicatamente e completamente per controllare segni e sintomi di dermatite atopica. Smettere di usare quando segni e sintomi di dermatite atopica determinazione. Se i segni e sintomi (ad esempio prurito, eruzioni cutanee, e arrossamento) non migliorano entro 6 settimane, i pazienti devono essere riesaminati dal loro fornitore di assistenza sanitaria per confermare la diagnosi di dermatite atopica. L'uso continuo a lungo termine di inibitori della calcineurina per uso topico, tra Protopic unguento deve essere evitato, e l'applicazione dovrebbe essere limitato alle aree di coinvolgimento con dermatite atopica. La sicurezza di Protopic unguento con bendaggi occlusivi, che può promuovere l'esposizione sistemica, non è stata valutata. Protopic unguento non deve essere usato con medicazioni occlusive. Come viene fornito Protopic Protopic & reg; (Tacrolimus) Unguento 0,03% Tubo laminato 30 grammi Tubo laminato 60 grammi Tubo laminato 100 grammi
No comments:
Post a Comment